1891 год. Ирэн Адлер (за которой всю дорогу следит Шерлок Холмс) доставляет посылку доктору Хоффманштайлу, оплату за письмо профессору Мориарти. Хоффманштайл отдает письмо Адлер и открывает посылку, тем самым активируя бомбу, которая из за вмешательства Холмса не взрывается. Холмс крадет письмо у Адлер и нейтрализует бомбу. Тем временем, Адлер и Хоффманштайл убегают. Обезвредив бомбу, Холмс обнаруживает Хоффманштайна убитым. Позднее Адлер встречается с профессором Мориарти, рассказывая ему о пропаже письма. Мориарти отказывается от услуг Ирэн.
Некоторое время спустя, доктор Ватсон появляется на Бейкер-Стрит, где Холмс делится с ним своими умозаключениями по поводу странных смертей и террактов. Холмс объявляет Ватсону, что за всеми этими преступлениями стоит профессор Джеймс Мориарти. Холмс и Ватсон отправляются на мальчишник по поводу свадьбы Ватсона, где встречаются с Майкрофтом Холмсом, братом Шерлока. В клубе Холмс встречает цыганку Сим, гадалку и предпологаемую получательницу письма, которое Холмс отобрал у Ирен. Холмс рассказывает о письме Сим и говорит, что следующий клиент собирается убить её. Завязывается драка Холмса с наемным убийцей, посланным убить Сим. Холмс побеждает его, но Сим скрывается. Тем временем, Ватсон играет в карты и напивается. Холмс и Ватсон отправляются на свадьбу. После свадьбы Мэри и Ватсона, Холмс впервые раз встречается с профессором Мориарти лицом к лицу. Мориарти рассказывает Холмсу, что он отравил Адлер и убьет Ватсона и Мэри, а так же Холмса, если он продолжит мешать планам Мориарти.
Мэри и Ватсон отправляются на поезде в медовый месяц. Люди Мориарти совершают нападение на молодожёнов, но Холмс (в обличие женщины) срывает их планы. Он выбрасывает Мэри из поезда в реку, где её подбирает Майкрофт. После расправы над людьми Мориарти, Холмс и Ватсон едут в Париж, на поиски Сим. Прибыв в цыганский табор, Холмс сообщает Сим, что её хотели убить из-за её брата Рене, который работает на Мориарти. Сим предполагает, что её брат может быть в штаб-квартире анархистов, куда они и отправляются. Там Холмс узнает, что анархисты были вынуждены закладывать бомбы для Мориарти. Холмс подозревает, что следующая бомба будет взорвана в Парижской опере. Прибыв туда, Холмс понимает что Мориарти его обманул и бомба будет взорвана на саммите по бизнесу. Тем временем, происходит взрыв. Прибыв на место взрыва, Холмс понимает, что взрыв был сделан для сокрытия убийства оружейного магната Майнхарта. Ватсон и Холмс предполагают, что убийство совершил полковник Себастьян Моран, подручный Мориарти. Убийство магната позволило Мориарти захватить завод по производству оружия в Германии в свои руки. Холмс, Ватсон и Сим отправляются в Германию.
На заводе Мориарти захватывает в плен и пытает Холмса, в то время как Ватсон вступает в перестрелку с Мораном. Мориарти рассказывает Холмсу о своих планах по господству в сфере вооружения, медикаментов и прочего, и намеревается развязать мировую войну, чтобы обогатиться. Ватсон с помощью гаубицы взрывает башню, на которой прячется Моран. Башня падает на склад, в котором находятся раненный Холмс и Мориарти. Ватсон находит Холмса в развалинах, и они вместе с Сим убегают в лес, чтобы попасть на поезд и скрыться. Мориарти посылает солдат в погоню. Происходит перестрелка в лесу между солдатами и Холмсом. Добравшись до поезда, Холмс делает вывод что цель Мориарти — развязание конфликта между двумя странами на мировом саммите в Швейцарии. На саммите Холмс обнаруживает, что Рене должен совершить убийство одного из послов. Холмс начинает искать Рене, но это осложняет то, что Рене сделана пластическая операция, и он выглядит как один из послов. Ватсон и Сим находят Рене и предотвращают убийство, но Моран убивает Рене.
В то же время, на балконе, Холмс и Мориарти играют в шахматы. Холмс рассказывает Мориарти что он украл его записную книжку и подменил её дубликатом, а оригинал отправил к Мэри в Лондон, и что в этот момент его банковские счета опустошает инспектор Лейстрейд. Холмс и Мориарти понимают, что дело должно решится здесь и сейчас, и каждый обдумывает план поединка. Оба понимают, что Холмсу не победить Мориарти из-за травмы плеча. Холмс принимает решение сбросить Мориарти и себя в Рейхенбахский водопад. В этом момент на балкон входит Ватсон. Увидев его, Холмс выталкивает себя и Мориарти с балкона. Тела Холмса и Мориарти не найдены. После панихиды по Холмсу, Ватсон и Мэри собираются в свадебное путешествие. Перед самым прибытием кареты Ватсон получает посылку и понимает, что Холмс жив.
Означает ли это, что Джон и Мэри  могут попрощаться со своей спокойной, размеренной жизнью, о которой грезили, к  Миссис Хадсон снова вернется её частая мигрень из-за "непоседливого" квартиранта, а в Скотланд-Ярде повысится раскрываемость преступлений до прежнего уровня? Является ли окровавленный платок Ирен Адлер, теперь плавающий по просторам океана, достаточным доказательством смерти  авантюристки? И главный вопрос к размышлению: если можно ли считать профессора Мориарти канувшим в лету?